Zhijian Yang1,2，Junhao Wen1,3，Ahmed Abdulkadir4，Yuhan Cui1，Guray Erus1，Elizabeth Mamourian1，Randa Melhem1，Dhivya Srinivasan1，SindhujaT.Govindarajan1，Jiong Chen1，Mohamad Habes5，Colin L. Masters6，Paul Maruff6，JurgenFripp7，Luigi Ferrucci8，Marilyn S. Albert9，Sterling C. Johnson10，John C. Morris11，Pamela LaMontagne12，Daniel S.Marcus12，Tammie L.S.Benzinger11,12，David A. Wolk13，LiShen14，JingxuanBao14，Susan M. Resnick15，Haochang Shou14，Ilya M. Nasrallah1,16，Christos Davatzikos1
（1. Artificial Intelligence in Biomedical Imaging Laboratory（AIBIL），Center for and Data Science for Integrated Diagnostics（AI2D），Perelman School of Medicine,
University of Pennsylvania，Philadelphia，PA，USA，
2. Graduate Group in Applied Mathematics and Computational Science，University of Pennsylvania，Philadelphia，PA，USA，
3. Laboratory of AI and Biomedical Science（LABS），Stevens Neuroimaging and Informatics Institute，Keck School of Medicine of USC，University of Southern California，Los Angeles，CA，USA，
4. Laboratory for Research in Neuroimaging，Department of Clinical Neurosciences，Lausanne University Hospital（CHUV） and University of Lausanne，Lausanne，Switzerland，
5. Biggs Alzheimer’s Institute，University of Texas San Antonio Health Science
Center，San Antonio，TX，USA，
6. The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health，The University of Melbourne，Parkville，VIC，Australia，
7. CSIRO Health and Biosecurity，Australian e-Health Research Centre CSIRO，Brisbane，QLD，Australia，
8. Translational Gerontology Branch，Longitudinal Studies Section，National Institute on Aging，National Institutes of Health，MedStar Harbor Hospital，3001 S. Hanover Street，Baltimore，MD，USA，
9. Department of Neurology，Johns Hopkins University School of Medicine，Baltimore，MD，USA，
10. Wisconsin Alzheimer’s Institute，University of Wisconsin School of Medicine and Public Health，Madison，WI，USA，
11. Knight Alzheimer Disease Research Center，Washington University in St. Louis，St. Louis，MO，USA，
12Mallinckrodt Institute of Radiology，Washington University School of Medicine，St. Louis，MO，USA，
13. Department of Neurology，University of Pennsylvania，Philadelphia，PA，USA.
14. Department of Biostatistics，Epidemiology and Informatics，University of Pennsylvania，Philadelphia，PA，USA，
15. Laboratory of Behavioral Neuroscience，National Institute on Aging，Baltimore，MD，USA，
16. Department of Radiology，University of Pennsylvania，Philadelphia，PA，USA）
神经系统和神经精神疾病与病理过程相关，这些病理过程导致由潜在遗传决定因素以及生活方式和环境因素修饰的异质性脑变化。在过去的三十年里，成像一直是研究人类大脑的基石，使得我们能够观察和测量人体内的变化，从而加深对衰老和疾病如何影响大脑结构和功能的理解。人工智能（Artificial Intelligence，AI）方法和成像的结合最近使我们能够突破患者对照比较的局限性，并在个体基础上识别成像特征，从而衍生出用于早期疾病检测和个体化预测的成像AI（imaging-AI，iAI）特征。然而，许多这样的iAI特征已经独立于潜在的遗传影响而开发，尽管越来越多的证据表明这些iAI生物标志物与脑部疾病的遗传变异之间存在强烈的关联。这限制了它们的生物学可解释性和提供机制见解的能力，以及它们对潜在基因指导治疗和药物发现的临床适用性。
脑疾病和衰老的异质性对这些iAI特征的生物学可解释性和临床实用性提出了进一步的挑战。特别是，多个共同发生的病理过程可以同时和共同影响大脑。例如，淀粉样蛋白斑块、tau蛋白缠结和内侧颞叶神经变性是阿尔茨海默病病理学的标志，而经常与阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease，AD）共存的脑血管疾病也会导致认知衰退和神经变性，其检测作用明显但重叠。各种通常获得的成像测量，例如脑结构的体积、皮质厚度或功能网络的强度，由于受到多种此类病理的影响而缺乏特异性。解决这种异质性的方法可以通过识别积极影响个体大脑表型的病理过程的类型和程度来实现精确诊断和疾病亚型分型。
为了解决这些挑战，我们开发了一种深度学习方法，通过生成对抗网络进行基因引导的弱监督聚类（Gene-guided weakly-supervised clustering via generative adversarial networks，Gene-SGAN），通过估计各自的内表型iAI特征来建模疾病效应的异质性，这些特征位于从遗传变异到疾病症状/诊断的因果途径内，也就是被认为的“外表型”。重要的是，通过将成像表型与遗传因素联系起来，Gene-SGAN支持对与病理过程和疾病相关的遗传相关脑变化或“内表型”进行生物学可解释的体内测量。基于内表型iAI特征的表达，Gene-SGAN将患者聚类为具有相对更同质和遗传相关的脑表型的疾病亚型。这种分型的目的是有助于精确诊断，患者分层到临床试验，并更好地了解异质性神经病理过程引起类似的临床症状。
我们的方法的基础是一个深度学习架构，它将成像和遗传数据链接在一个潜在空间中，编码与遗传相关的脑病理成像亚型。在我们的方法中，至关重要的是病理过程的生成建模，例如疾病或风险因素对大脑结构的影响，通过GAN将大脑测量从参考人群（健康对照）映射到目标人群（疾病队列）。这种病理性大脑变化的生成模型与疾病或临床状况的遗传风险因素有关。此外，潜在空间中的聚类直接导致根据这些遗传相关的脑表型的疾病亚型。文中的方法1规范了这一过程，从而使衍生亚型的稳定性，鲁棒性和可解释性。
在这项工作中，我们从脑老化和痴呆的角度提出了GeneSGAN，尽管它是一种通用的方法。我们首先证明了它的普遍性，可解释性和鲁棒性，通过半合成实验，使用来自七项研究的数据。随后，利用来自两项大型研究的28858名个体的数据，我们试图解开两个不同人群中神经解剖学变化的遗传相关异质性：（1）临床AD或轻度认知障碍患者；和（2）认知正常的老年高血压患者——高血压是导致痴呆的脑血管疾病的已知风险因素。在这两个人群中，Gene-SGAN通过其可复制的神经解剖学模式、遗传基础和临床特征来识别可复制的亚型。
资料来源：
根据Zhijian Yang等于2024年发表在 Nature Communications题目为《Gene-SGAN: discovering disease subtypes with imaging and genetic signatures via multi-view weakly-supervised deep clustering》的文章缩写整理而成。
（本文责任编辑：陈劭）
