Wanxiang Shen¹,²，Intae Moon¹，Thinh H. Nguyen³，Michelle M. Li¹，Yepeng Huang¹，Nitya Nair⁴，Daniel Marbach⁵，Marinka Zitnik¹,⁶,⁷,⁸

（1. Department of Biomedical Informatics, Harvard Medical School；2. College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University；3. Division of Immunology, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School；4. Roche Pharma Research and Early Development, Oncology Early Clinical Development, Roche Innovation Center Basel, F. Hoffmann-La Roche Ltd.；5. Computational Sciences Center of Excellence, F. Hoffmann-La Roche Ltd.；6. Kempner Institute for the Study of Natural and Artificial Intelligence, Harvard University；7. Broad Institute of MIT and Harvard；8. Harvard Data Science Initiative）

编者按：

随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）成为多种肿瘤的重要治疗手段，一个临床难题也更加突出：哪些患者真正可能从免疫治疗中获益？虽然肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达已经被用于患者筛选，但它们在不同癌种和不同药物之间的预测能力并不稳定。本文提出COMPASS，一个基于肿瘤转录组的泛癌种AI基础模型，试图在提高预测准确性的同时，解释免疫治疗反应背后的生物学机制。

免疫治疗反应具有高度异质性。同样接受ICIs治疗的患者，可能出现长期缓解，也可能发生原发耐药；传统上，人们常用“炎症型”“免疫排斥型”和“免疫荒漠型”等肿瘤免疫表型进行粗略分类，但现实中仍有不少炎症型肿瘤对治疗无效，也有部分非炎症型肿瘤能够应答。既有转录组特征、免疫评分和机器学习模型虽然提供了一定线索，但很多方法依赖特定癌种、固定基因集或较大的标注队列，难以跨癌种、跨治疗方案推广。

为解决这一问题，作者构建了COMPASS概念瓶颈Transformer模型。该模型先将15,672个蛋白编码基因的表达信息映射到132个文献整理的免疫相关基因签名，再进一步聚合为43个高层次肿瘤免疫微环境（TIME）概念，并加入癌种标记，形成44维、具有生物学含义的患者表示。模型首先利用来自TCGA的10,184例、覆盖33个癌种的肿瘤转录组进行自监督对比学习，随后在临床免疫治疗队列中进行监督微调。

研究团队在16个临床队列中评估COMPASS，共纳入1,133名接受免疫治疗的患者，覆盖7种癌症和多种ICIs方案，包括抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4及联合治疗。患者均具有治疗前肿瘤RNA测序数据，其中346人为应答者，787人为非应答者。作者将COMPASS与22种既有免疫治疗反应预测方法比较，在留一队列外部验证中，COMPASS的部分微调和线性探测版本表现最好，平均准确率提高8.5%，精确率-召回曲线下面积提高15.7%，Matthews相关系数提高12.3%。

更重要的是，COMPASS显示出较强的跨场景泛化能力。在队列到队列迁移实验中，模型从一个队列训练后被用于预测另一个队列的患者反应，共进行了240次成对迁移；COMPASS-LFT在163次迁移中超过目标队列基线，COMPASS-PFT也达到155次，明显高于表现较好的既有方法。模型还在跨癌种、跨药物和跨免疫检查点靶点的测试中保持优势，例如在排除肺腺癌训练后仍能识别肺腺癌应答者，在仅用单药治疗队列训练后也能预测联合治疗反应。

针对新药或新适应证早期试验样本有限的问题，作者进一步提出多阶段微调（multi-stage fine-tuning, MSFT）策略：先在大规模泛癌种转录组上预训练，再在泛癌种ICIs队列上学习免疫治疗共同规律，最后用目标药物或目标癌种的小队列进行精细调整。该策略在阿替利珠单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等药物场景中均优于单阶段微调；在肺腺癌帕博利珠单抗小样本预测任务中，MSFT准确率达到91%，明显高于仅使用该癌种小队列训练的策略。

除预测近期疗效外，COMPASS还与长期生存结局相关。作者将IMvigor210转移性尿路上皮癌阿替利珠单抗Ⅱ期试验作为独立验证队列，发现被COMPASS判定为应答者的患者总体生存显著更长。在298名患者中，预测应答概率不低于0.5者的一年总生存率为86%，而预测非应答者为40%，风险比为4.7。与TMB、PD-L1免疫细胞评分和免疫组化定义的免疫表型相比，COMPASS对生存分层的能力更强。

COMPASS的另一项特点是能够生成个体化反应图谱，将患者的基因表达变化连接到颗粒度免疫概念、高层次TIME概念和最终应答概率。借助这些图谱，作者观察到不同免疫表型背后的多种机制：炎症型应答者通常表现出IFNγ通路和细胞毒性T细胞活化且缺少免疫抑制信号；免疫荒漠型应答者可能具有基因组完整性相关、类似TMB驱动的机制；而炎症型非应答者则常伴随TGFβ信号、血管内皮排斥、CD4 T细胞功能障碍或B细胞缺乏。

不过，本文也明确指出COMPASS仍有局限。首先，模型依赖bulk RNA-seq，缺少单细胞和空间分辨率，可能掩盖稀有免疫细胞群体或局部微环境信号。其次，由于16个临床队列中年龄、性别、分期等协变量标注不一致，研究尚未进行统一的多变量校正；同时，缺乏非免疫治疗对照组，使模型信号中可能同时包含预测性和预后性成分。因此，COMPASS不能被单独用于拒绝患者接受免疫治疗，其临床应用仍需要前瞻性试验、检测标准化和跨平台校准。

总体而言，本文的核心贡献在于把“泛癌种预测”与“可解释机制建模”结合起来。COMPASS表明，面向免疫治疗的AI模型不应只追求更高的分类准确率，还需要把肿瘤转录组转化为临床和生物学上可理解的免疫概念，从而支持患者分层、适应证选择、耐药机制假设生成和转化研究。它为AI参与肿瘤免疫治疗决策提供了一个重要方向：在自动预测之外，更强调可解释、可迁移和可验证的机制线索。

资料来源：

根据Wanxiang Shen等人于2026年发表于Nature Medicine，题目为《Generalizable AI predicts immunotherapy outcomes across cancers and treatments》的文章缩写整理而成，本文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-026-04502-7

（本文责任编辑： 蒋新宇）